Наука об алкоголе

Оглавление

Перечисленные аспекты патогенеза алкоголизма находятся в системе обратной связи и с гормональной сферой, как, например, синтез белка. Гормональная сфера утрачивает равновесие не только под влиянием этих нарушений, но и под прямым токсическим действием этанола. Расстройства эндокринной системы неизбежно вызывают нарушения баланса и обратной связи в такой определяющей системе, как гипоталамо-гипофизарная. Следует сказать, что если гипоталамо-гипофизарная система при алкоголизме успешно исследуется в аспекте нарушения вегетативных и психических функций (Воробьева Т. М., 1980, 1984), то другие проявления расстройства нейроэндокринной регуляции практически остаются неизученными.

Достаточно известны при алкоголизме изменения функций щитовидной железы и гонад; описаны состояния их повышенной активности и функционального истощения (Дворяк С. В., 1983). Установлено, что этанол тормозит высвобождение гормона роста. Это подтверждается наблюдениями за ранними формами алкоголизма (см. главу VII). В свою очередь состояние эндокринной системы определяет реакцию на спиртные напитки. Алкогольдегидрогепаза (АДГ) ингибируется тестостероном и стимулируется эстрадиолом. До пубертатного периода метаболизм этанола у обоих полов равен. В дальнейшем у мужчин обнаруживаются меньшая активность АДГ и меньшая скорость выведения этанола, чем у женщин и кастратов. В процессе алкоголизма возрастание активности АДГ и скорости выведения этанола связывают и с угнетением тестостерона. Такой же эффект достигается введением эстрадиола. И алкоголь, и ацетальдегид тормозят тестикулярный стероидогенез и образование тестостерона.

Не касаясь вопросов о скорости и тяжести алкоголизма, можно отметить на основании вышеприведенных данных, что гормональный фон у мужчин утяжеляет экспозицию вредности. Приведенные сведения находятся в видимом противоречии с результатами клинических наблюдений, изложенных в главах II и IV. Это оправдывает некоторую осторожность и неспешность в оценке многих патогенетических находок. Бесспорные данные эксперимента в пределах отдельно взятой системы на общеорганизмеином уровне оказываются «перекрытыми» системным взаимодействием

Суждения о патогенезе затрудняются из-за сложности межеистемиых взаимоотношений в организме, неоднозначности связей между «высшими» и «низшими» системами, контроля этих взаимоотношений обратной связью, реципрокной взаиморегуляцией. Кроме того, этанол — один из самых метаболически активных веществ. Не только непосредственный эффект этанола, но и искажение в процессе его метаболизма (отвлечение ферментов, конкурентные отношения) обмена веществ, воздействие ацетальдегида и продуктов искаженного метаболизма — многоуровневая цепь причин и следствий.

Эти затруднения особо выступают при анализе, казалось бы, наиболее полно изученных аспектов патогенеза — нарушения окислительных процессов в условиях хронической алкогольной интоксикации и нарушения нейрохимических процессов образования и распада медиаторов в системе нейромедиаторной регуляции.

Наиболее значимым метаболическим путем считается окисление этанола алкогольдегидрогеназой (АДГ). Пути каталазного перекисного окисления и взаимодействия сцитохромом Р-450 — дополнительные, хотя все три механизма действуют одновременно. АДГ отдаст при окислении этанола водород субстрата никотинамидадениндипуклеотиду (NAD). Форма NADH влечет изменение в углеводном метаболизме — высокий уровень молочной кислоты, мочевой кислоты в сыворотке, ацидоз. Искажается обычный путь окисления жиров — теперь водород поступает в электронную цепь не в результате цикла превращения лимонной кислоты в митохондриях, а источником водорода становится этанол. Теперь не жирные кислоты служат источником энергии для деятельности печени, а этанол. Желчные кислоты регулируют активность АДГ, которая потребна на их синтез, и тем самым определяют оксидацию этанола. Но это — регуляция в «нормальных» условиях. При алкогольной перегрузке АДГ отвлекается на метаболизм этанола. Оксидация жиров угнетается, гепатоциты загружаются жиром, даже если жир не поступает с пищей — достаточно тех жиров, которые образуююя эндогенным синтезом и синтез которых увеличивается повышенным образованием NADH

Действие этанола на мобилизацию свободных жирных кислот двояко: метаболическое звено этанола, ацетат, подавляет мобилизацию (снижает концентрацию их в сыворотке), но наряду с этим сам этанол опосредованно через катехоламиновый выброс высвобождает жирные кислоты из депо. Различие действия при этом определяется различием доз спиртных напитков. В экспериментах выделены формы мозговой и печеночной АДГ; преобладающая активность может обеспечивать разную толерантность и разные формы толерантности (поведенческую и биохимическую). Различные формы АДГ преобладающе обнаруживаются у отдельных рас. Этим объясняется различная расовая чувствительность к спиртным напиткам (высокая у монголоидов). Но различную чувствительность при этом обнаруживает кардиоваскулярная система (покраснение, тахикардия, снижение диастолического давления у монголоидов и снижение систолического давления у белых). Однако снижение чувства усталости, подъем активности во всех случаях одинаковы.

Ацетальдегид, в который превращается этанол на любых путях своего метаболизма, обладает, по мнению многих исследователей, более токсичным прямым и метаболически дезорганизующим действием, чем сам этанол. Концепция металкогольных заболеваний — расстройств, вызываемых метаболическими продуктами алкоголя у больных алкоголизмом, была высказана К. Bongeffer.

В нашей стране эта концепция разрабатывалась И. А. Езриелевым (1973), К. Н. Груздевой (1979). В процессе хронической  алкоголизации  содержание  ацетальдегида в крови становится более высоким и длительным, что связывается с наступающей недостаточностью реоксидации NADH в митохондриях и снижением концентрации окисляющей анетальдегид ацетальдегиддегидрогеназы (АЛьДГ). В процессе хронической алкоголизации концентрация ацетальдегида возрастает тем больше, чем более ускоряется окисление этанола.

Одним из патогенных свойств ацетальдегида является его способность конформации белков и задержки их секреции из внутриклеточных органелл, особенно в печени. Суммарный эффект накопления в клетках жиров, белков, аминокислот, изменение осмотического давления, электролитного баланса (нарушение функции мембран) приводят к «раздуванию», расширению гепатоцитов. Диаметр клетки возрастает в 2—3 раза, объем — в 4—10 раз. Увеличению объема гепатоцитов придается основное значение в уве­личении печени при алкоголизме, так как количество рептоцитов и содержание в них дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) не возрастают (Baraona E. et al.„ 1975). Подобный же механизм должен быть в развитии гипертрофии сердца в сочетании с реакцией сердечной мышцы на гипертензионный синдром у больных алкоголизмом. Связывание ацетальдегида с такими аминокислотами, как глутатион, цистеин, которые нейтрализуют свободные радикалы, влечет за собой следующее звено патогенеза как результат действия свободных радикалов. Как этанол, так и ацетальдегид вызывают структурные и функциональные изменения в митохондриях. Уменьшаются содержание цитохромов, активность сукцинатдегидрогеназы, снижается респирация, в том числе окисление жирных кислот

Уксусная кислота — следующее за ацетальдегидом звено метаболизма этанола, с одной стороны, повышает сократительную силу миокарда, коронарный кровоток, сердечный выброс, с другой — тормозит липолиз в жировых клетках, сникая высвобождение жирных кислот и их концентрацию в крови. Это имеет свои серьезные метаболические внутритканевые последствия (для печени — стеатоз). Превращаясь, отвлекая ацетилкоэнзим А (ацетил СоА), уксусная кислота ускоряет трансформацию АТФ в АМФ. Помимо уменьшения энергетических возможностей, избыток АМФ повышает в организме концентрацию пуриновых оснований и мочевой кислоты.

Мнкросомальная этаполокисляющая система (МЭОС) представлена эндоплазматическим ретикулумом клетки (особенно подробно изучена  МЭОС гепатоцитов), пролиферирующим в условиях хронической алкоголизации (Mal-suzaki S. et al., 1981). Эта система, как и путь АДГ-окисления, неспецифична, так как активируется при нагрузке различными ксенобиотиками. В МЭОС окисление этанола идет с помощью цитохрома Р-450, редуктазы никотин-амидадениидифосфата (NADH), фосфолипидов (лецитина) и кислорода. Изменение системы МЭОС изменяет реакцию на эндогенные стероидные гормоны, что сопровождается нарушением эндокринной системы больных алкоголизмом, и за счет ускоренного разрушения увеличивает потребность организма в витаминах. В печени больных алкоголизмом снижаются запасы витамина А. Блокаторы катала-зы не меняют in vitro скорости микросомального окисления, т. е. в этот процесс каталаза не вовлечена.

Различную роль в окислении этанола играют отдельные формы цитохрома Р-450 (Hasumura G. et al., 1975), кото­рый в условиях хронической алкоголизации меняется качественно и количественно. Введение этанола индуцирует и цитохром Р-450, и перекисное окисление. В синаптосомальных, эритроцитарных и других клеточных мембранах меняется содержание липидов (возрастает концентрация холестерина), уменьшая проницаемость. Роль каталазы при необходимости увеличения метаболизма принимаемого алкоголя оценивается сдержанно. Предполагается, что для перекисного окисления этанола достаточно образуемой перекиси водорода. Возможно, что роль каталазы ограничивается окислением этанола перекисью водорода, образуемой в пероксисомах.

Интенсивное, проходящее несколькими путями, окисление этанола и возросшее потребление кислорода позволяют говорить о гиперметаболическом состоянии, которое отдельными исследователями сравнивается с тем, что обнаруживается при назначении тиреоидина при гипертиреоидизме (Bernstein J. et al., 1975). Сходство с гиперметаболическим состоянием при лечении тиреоидными гормонами усиливается вследствие возрастающей при алкоголизме активности АТФазы, ведущей к ускоренному гидролизу АТФ и снижению фосфорилирования. Казалось, гиперметаболическое состояние, повышение окисления этанола и его метаболитов с участием систем АДГ, АльДГ, МЭОС, каталазы объясняют как наступающие многосистемные расстройства организма, так и собственно наркологическую симптоматику. Ускорение поглотительно-выделительной функции печени обеспечивает защиту от этанола и объясняет рост переносимости спиртных напитков.Но следует обратить внимание на тот факт, что в условиях хронической алкоголизации как животных, так и людей обнаруживают не только активацию окислительных механизмов, но и их угнетение (например, снижение активности АДГ) (Kalanl H.el al., 1975; Crow K. el al., 1977), снижение потребления кислорода. С нашей точки зрения, здесь нет противоречия, поскольку можно допустить, что с длительностью болезни указанные механизмы истощаются.

Это подтверждается и падением толерантности при длительном течении болезни.

Однако какие-то факты остаются необъяснимыми в русле биохимической концепции. Например, известно, что фенобарбитал— классический индуктор окислительных ферментов печени (увеличение активности более чем в 20 раз). Увеличение после приема фенобарбитала активности АДГ, АльДГ ускоряет выведение этанола в 1,5 раза. Но почему в этом случае сочетанный прием фенобарбитала (люминала), так же как любого другого производного барбитурвой кислоты, со спиртными напитками не ускоряет вытрезвление, а углубляет опьянение?

Эффект сочетанного действия фенобарбитала и алкоголя позволяет допустить, во-первых, существование пока не известного механизма детоксикации, тормозимого фенобарбиталом, и/или, во-вторых, изменение функционального состояния физиологических систем.

Многие приведенные выше факты получают объяснение при следующем предположении. Защита столь сложной системы, как организм человека, от нарушения гомеостаза, выравнивание равновесия должны быть многоплановыми. В свою очередь возможны различные биохимические способы и различные уровни защиты организма от интоксикации.