Оглавление
В работах И. П Анохиной показано, что изменение функции
допаминовой системы при алкоголизме однотипно, закономерно и тем самым значимо
в патогенезе наркоманической зависимости. Отмечено, что постоянный прием
этанола вызывает высвобождение в мозге (особенно в гипоталамусе и среднем
мозге) катехоламинов (КА) и последующую мобилизацию их синтеза. Снижается
инактивация КА (падение активности аминооксидаз, в том числе МАО, крови). При
активации некоторых предшествующих синтезу звеньев (возрастание активности
тирозингидроксилазы) в течение алкоголизма обнаруживается недостаточная
активность допамин-бета-гидроксилазы, что затрудняет превращение допамина (ДА)
в норадреналин. Если алкоголь не поступает в организм, то выброс и разрушение
КА не происходят, а синтез КА остается высоким. Предшественники КА и ДА
обнаруживаются в высокой концентрации. Отмечена прямая зависимость между
уровнем ДА крови больных и тяжестью их состояния при абстинентном синдроме и
остром психозе. И. П. Анохина полагает, что ДА в крови находится в связанном
состоянии (вероятно, с пептидами), что затрудняет его метаболизм, так как при
высокой концентрации ДА в крови выделение его с мочой незначительно. Снижение
уровня ДА (под влиянием бромкриптина, апоморфииа) вызывало снижение потребления
алкоголя животными и улучшение клинического состояния больных при алкогольном
абстинентном синдроме. Повышение уровня ДА отмечено при рецидивах алкоголизма,
при этом малые дозы апоморфина, уменьшая уровень ДА, также снижали влечение
больных к спиртному. И. П. Анохина считает, что изменение ДА-системы связано с
нарушением пролактина (его уровень в крови больных снижается пропорционально
подъему в крови ДА и увеличивается в связи со снижением концентрации ДА) и с
изменением опиатных рецепторов, их модулирующего влияния на нейромедиаторы.
Нарушения нейромедиаторного
метаболизма и функций позволяют понять как общесистемные дизрегуляционные
феномены, так и собственно наркологическую симптоматику. В частности, более
успешно, чем с биохимических позиций (посредством нарушения окислительных
процессов), объясняется не только феномен толерантности, но и влечение, и
абстинентный синдром, и психические расстройства. К настоящему времени
установлено, что этанол обладает способностью повышать выброс, активировать
обмен нейромедиаторов. Повышается концентрация медиаторов в различных системах,
не только мозге, но и других частях организма, где повышается и уровень
локальных активаторов. Например, в желудочно-кишечном тракте возрастают
гастрин, секретин, холецистокинин. В свою очередь эти вещества пептидной
природы влияют на неиромедиаторные процессы в центральной и вегетативной
нервной системе. Повышаются уровень серотонина и выделение из организма его
метаболита — 5-оксиндолуксусной кислоты (5-ОИУК); концентрация различна в
мозге, крови, желудке и кишечнике. Возрастает количество допамина и допа, норэпинефрина,
эпинефрина (мозг, надпочечники, печень, мышца сердца), гамма-аминомасляной
кислоты (ГАМК), гистамина (Анохина И. П., 1976; Наимова Т. Г., 1978; Eriksson Т. et al., 1979). В условиях
хронической алкоголизации вынужденно ускоряется синтез этих медиаторов,
нарушается баланс прекурзоров и метаболитов (альфа-метилти-розин, триптофан,
альфа-метилдопа, допа, дигидрооксифе-нилуксусная кислота) также различно в
отдельных областях мозга. В процессе длительной алкоголизации поражаемые
области могут меняться (Fadda F. et al., 1981). Возрастает активность ингибирующих систем, МАО,
тирозингидроксшпзы.
В ряде случаев отмечены снижение рецепторной чувствительности к возрастающей
концентрации медиаторов (рецепторов ГАМК) и повышенный рецепторный «голод» в
отсутствие наркотика. Рецепторный «голод», в частности альфа-рецепторов, в
состояниях влечения и абстинентного синдрома подтверждается успешным лечением в
этих случаях альфа-адреноблокаторами (Пятницкая И. Н. и др., 1974). И. В. Бокий
показала незаинтересованность при этих синдромах системы бета-рецепторов.
Роль рецепторов в развитии
патогенетического процесса доказывается рядом экспериментов. Назначение кортексолона,
блокатора глюкокортикоидных рецепторов, препятствует развитию привыкания к
снотворному действию алкоголя у мышей. Пропранолол уменьшает ряд эффектов
этанола за счет блокады центральных адренергических бета-рецепторов. Функции
рецепторов опосредуются циклическим аденозин-3,5-монофосфатом (цАМФ). Если в
начале алкоголизации прекурзор цАМФ, АТФ и фермент аде-нилатциклаза
возбуждаются высоким уровнем норэпинефрина, серотонина и допамина, то в
дальнейшем наблюдаются падение концентрации цАМФ и истощение рецепторных
функций.
Установлен этап на протяжении хронической алкоголизации,
когда уровень медиаторов в тканях и крови оказывается нормальным, а количество
выделяемых метаболитов — 5-ОИУК, гомованилиновая кислота — возрастает (Adler F.
et al.,
1977). Это подтверждает наступление интенсивного метаболизма (продукция и
распад медиаторов). В дальнейшем синтез слабеет, для поддержания его на
относительно удовлетворительном уровне необходима постоянная алкоголизация.
Однако и при постоянной даче этанола обнаруживаются признаки истощения
нейромедиаторной системы. Так, для больных с длительным пьянством характерны
падение активности МАО мозга и эритроцитов. Снижается уровень серотонина, ГАМК (Сытинский
И. А., Маслова И. В. и др., 1986).
Снижением активности ГААДК объясняют
симптоматику возбуждения, эпилептиформныс припадки, снижением активности
триптофана — амнезии, снижением активности серотонина, так же как сниженном
цАМФ в лимбической системе, объясняют депрессивные рлестройства в клинике
алкоголизма (Лапин И. П., 1975; Banki С, 1978; Whit-lock F. et al., 1978). Патологическое влечение к спиртному считают
отражением падения концентрации серотонина в мозге (Борисов М. М, 1981),
гиперпродукции допамина (Анохина И. П., 1976). Повышение потребления этанола
было отмечено в экспериментах на крысах после введения
5—6-дигидроокситриптамина и снижения концентрации серотонина в мозге (Richardson J.
et al.,
1978). Введение 6-гидрооксидопа, вызвавшее снижение концентрации
норэпи-нефрина, не повлияло на потребление алкоголя, но когда снижалась
концентрация и норэпинефрина, и допамина (после введения 6-гидрооксидопамина),
потребление алкоголя крысами резко падало. Усиление активности и эйфории
связывается не только с активацией холинергичеекоп системы, но и с
катехоламиновым выбросом, опосредуемым альфа-метилтирозином (Ahlenius S.
et al.,
1974). Исключением из общего правила снижения (количественного и
функционального) медиаторной активности оказывается, по данным И. П. Анохиной,
допамип Это исключительное возрастание делаедопамин интересным для дальнейшего
исследования. Избытком допаминового возбуждения в стриатуме, учитывая, что
допамин тормозяще действует на эту область, можно объяснить многие
возбудительные эффекты в коре и подкорковых образованиях (стриатум действует
общетормозяще).
Одна из последних гипотез
патогенеза алкоголизма связана с открытием в мозге опиатных рецепторов и
взаимодействующих с ними как экзогенных опиатов (алкалоидов мака снотворного),
так и эндогенных опиоидных веществ (эндорфинов и энкефалинов). В стрессовых
состояниях, при чувстве боли и пр. происходят выброс опиоидов и связывание их с
соответствующими рецепторами. В процессе метаболизма этанола и взаимодействия
его метаболитов с эндогенными белками образуются вещества, также проявляющие
тропизм к опиатным рецепторам. Постоянная алкоголизация повышает функциональную
активность опиоидных рецепторов, обрыв алкоголизации вызывает их «голод», что
клинически выражается влечением к алкоголю и абстинентным синдромом (И. П.
Анохина, Л. Ф. Панченко). По данным Л. Ф. Панченкои О. С. Брусова (1984),
эндорфины и энкефалины можно расценивать как нейромедиаторы. Эти нейропептиды,
депонированные в синаптических пузырьках нервных внутримозговых окончаний,
синтезируются при пресинаптической стимуляции, перемещении кальция и
деполяризации, и их связывание с опиатными рецепторами мембран обусловливает
действие не только опиатов, но и алкоголя. Авторы обнаружили, что при
хронической наркотизации уменьшается сродство опиатных рецепторов к
энкефалинам, снижается метаболизм этих нейропептидов и индуцируется активность
энкефалиназы А в синапсах, снижается общее количество энкефалинов в мозге, что
может быть реакцией на избыточную стимуляцию опиатных рецепторов. При
прекращении экзогенного наркотического воздействия обнаруживается дефицит
эндогенных энкефалинов в энкефалинергических синапсах, усугубляемый повышенным
распадом их под действием энкефалиназы А и измененным сродством опиатных
рецепторов. Л. Ф. Панченко и О. С. Брусов (1984) полагают, что такая
трансформация опиатной системы может объяснить многие феномены наркоманической
зависимости— толерантность, влечение, абстинентный синдром.
Таким образом, обнаруживается еще один общий
патогенетический аспект наркоманий седативно-действующими веществами (алкоголь,
опиаты), помимо ранее отмеченных (Пятницкая И. Н., 1975) общих механизмов в
системах нейромедиаторной (холинергической и адренергической) регуляции.
Однако, на наш взгляд, эндорфиновая гипотеза охватывает лишь один из аспектов
патогенеза — частный.
Она пока не может объяснить такие формы зависимости, как
кокаинизм, злоупотребление амфетаминами, первитином — стимулирующими, а не
седативными веществами.
В настоящее время ведутся
исследования функциональных связей опиатной и катехоламиновой систем.
Установлено, что опиатные рецепторы расположены в пресинаптических допаминовых
окончаниях (структурная, топическая связь). Этанол повышает содержание в
стриатумедиокси-фенилуксусной кислоты (ДОФУК) на 70%. Это действие
предотвращается налоксоном, что подтверждает дофами-иергические и энкефалинергическис
взаимодействия при эффекте этанола, т. е. этанол и опиаты действуют сходно. При
выключении опиатных рецепторов апоморфином алкоголь не вызывал обычного выброса
катехоламинов (Морозов Г. В., Анохина И. П , 1983) Это может свидетельствовать,
на наш взгляд, о том, что в условии хронической алкоголизации для утоления
«голода» опиатных рецепторов недостаточно одних лишь метаболических этаноловых
лигандов. Необходимо насыщение этих рецепторов способом, реализуемым
нейромедиаторами. И здесь нельзя исключить роль не только катехоламинов, но и
ацетилхолина — медиатора преимущественно парасимпатической регуляции, состояния
покоя, насыщения.
Исследование холинергических механизмов в условиях
хронической алкоголизации пока менее результативно. Известно, что этанол, как и
другие наркотически действующие вещества, снижает активность холинэстеразы (ХЭ)
и тем самым увеличивает концентрацию ацетилхолина (АХ) в рецепторных полях.
Кроме того, этанол снижает активность ацетилтрансферазы в отдельных областях мозга.
Этанол посредством холинергии оказывает тормозящее действие на гиппокамп и
гипоталамус, так как эти его эффекты снимаются атропином и дроперидолом. Вместе
с тем имеются сообщения о том, что в состоянии опьянения концентрация АХ низка
и наблюдается угнетение холинергических структур. Последнее можно, впрочем,
рассматривать как результат перевозбуждения. Концентрация АХ в крови возрастает
с падением концентрации этанола, что некоторые исследователи (Whitlock F.
et al.,
1978) связывают с депрессивными состояниями и эпилептиформными припадками у
больных алкоголизмом. По данным С. Perec с соавт.
(1979) и С. Baratti с соавт.
(1980), при хронической алкоголизации животных возрастает активность
холинацетилазы и холинэстеразы, акцентируется холинергический (и норадренергический) тон в автономно
иннервируемых органах. Отмечено, что этанол действует прямо на
парасимпатические автономные центры в центральной нервной системе, вызывая
возрастание потока импульсов к периферическим органам.
