Трезвая русь

Поиск

Форма входа
Не зарегистрированные пользователи не могут скачивать файлы!

Логин:
Пароль:

Наша страница ВКонтакте

Наши друзья

Новости

Наука об алкоголе

Главная » 2012 » Май » 17 » ПАТОГЕНЕЗ АЛКОГОЛИЗМА – 4

Оглавление

В работах И. П Анохиной показано, что изменение функции допаминовой системы при алкоголизме однотипно, закономерно и тем самым значимо в патогенезе наркоманической зависимости. Отмечено, что постоянный прием этанола вызывает высвобождение в мозге (особенно в гипоталамусе и среднем мозге) катехоламинов (КА) и последующую мобилизацию их синтеза. Снижается инактивация КА (падение активности аминооксидаз, в том числе МАО, крови). При активации некоторых предшествующих синтезу звеньев (возрастание активности тирозингидроксилазы) в течение алкоголизма обнаруживается недостаточная активность допамин-бета-гидроксилазы, что затрудняет превращение допамина (ДА) в норадреналин. Если алкоголь не поступает в организм, то выброс и разрушение КА не происходят, а синтез КА остается высоким. Предшественники КА и ДА обнаруживаются в высокой концентрации. Отмечена прямая зависимость между уровнем ДА крови больных и тяжестью их состояния при абстинентном синдроме и остром психозе. И. П. Анохина полагает, что ДА в крови находится в связанном состоянии (вероятно, с пептидами), что затрудняет его метаболизм, так как при высокой концентрации ДА в крови выделение его с мочой незначительно. Снижение уровня ДА (под влиянием бромкриптина, апоморфииа) вызывало снижение потребления алкоголя животными и улучшение клинического состояния больных при алкогольном абстинентном синдроме. Повышение уровня ДА отмечено при рецидивах алкоголизма, при этом малые дозы апоморфина, уменьшая уровень ДА, также снижали влечение больных к спиртному. И. П. Анохина считает, что изменение ДА-системы связано с нарушением пролактина (его уровень в крови больных снижается пропорционально подъему в крови ДА и увеличивается в связи со снижением концентрации ДА) и с изменением опиатных рецепторов, их модулирующего влияния на нейромедиаторы.

Нарушения нейромедиаторного метаболизма и функций позволяют понять как общесистемные дизрегуляционные феномены, так и собственно наркологическую симптоматику. В частности, более успешно, чем с биохимических позиций (посредством нарушения окислительных процессов), объясняется не только феномен толерантности, но и влечение, и абстинентный синдром, и психические расстройства. К настоящему времени установлено, что этанол обладает способностью повышать выброс, активировать обмен нейромедиаторов. Повышается концентрация медиаторов в различных системах, не только мозге, но и других частях организма, где повышается и уровень локальных активаторов. Например, в желудочно-кишечном тракте возрастают гастрин, секретин, холецистокинин. В свою очередь эти вещества пептидной природы влияют на неиромедиаторные процессы в центральной и вегетативной нервной системе. Повышаются уровень серотонина и выделение из организма его метаболита — 5-оксиндолуксусной кислоты (5-ОИУК); концентрация различна в мозге, крови, желудке и кишечнике. Возрастает количество допамина и допа, норэпинефрина, эпинефрина (мозг, надпочечники, печень, мышца сердца), гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), гистамина (Анохина И. П., 1976; Наимова Т. Г., 1978; Eriksson Т. et al., 1979). В условиях хронической алкоголизации вынужденно ускоряется синтез этих медиаторов, нарушается баланс прекурзоров и метаболитов (альфа-метилти-розин, триптофан, альфа-метилдопа, допа, дигидрооксифе-нилуксусная кислота) также различно в отдельных областях мозга. В процессе длительной алкоголизации поражаемые области могут меняться (Fadda F. et al., 1981). Возрастает активность ингибирующих систем, МАО, тирозингидроксшпзы[1]. В ряде случаев отмечены снижение рецепторной чувствительности к возрастающей концентрации медиаторов (рецепторов ГАМК) и повышенный рецепторный «голод» в отсутствие наркотика. Рецепторный «голод», в частности альфа-рецепторов, в состояниях влечения и абстинентного синдрома подтверждается успешным лечением в этих случаях альфа-адреноблокаторами (Пятницкая И. Н. и др., 1974). И. В. Бокий показала незаинтересованность при этих синдромах системы бета-рецепторов.

Роль рецепторов в развитии патогенетического процесса доказывается рядом экспериментов. Назначение кортексолона, блокатора глюкокортикоидных рецепторов, препятствует развитию привыкания к снотворному действию алкоголя у мышей. Пропранолол уменьшает ряд эффектов этанола за счет блокады центральных адренергических бета-рецепторов. Функции рецепторов опосредуются циклическим аденозин-3,5-монофосфатом (цАМФ). Если в начале алкоголизации прекурзор цАМФ, АТФ и фермент аде-нилатциклаза возбуждаются высоким уровнем норэпинефрина, серотонина и допамина, то в дальнейшем наблюдаются падение концентрации цАМФ и истощение рецепторных функций.

Установлен этап на протяжении хронической алкоголизации, когда уровень медиаторов в тканях и крови оказывается нормальным, а количество выделяемых метаболитов — 5-ОИУК, гомованилиновая кислота — возрастает (Adler F. et al., 1977). Это подтверждает наступление интенсивного метаболизма (продукция и распад медиаторов). В дальнейшем синтез слабеет, для поддержания его на относительно удовлетворительном уровне необходима постоянная алкоголизация. Однако и при постоянной даче этанола обнаруживаются признаки истощения нейромедиаторной системы. Так, для больных с длительным пьянством характерны падение активности МАО мозга и эритроцитов. Снижается уровень серотонина, ГАМК (Сытинский И. А., Маслова И. В. и др., 1986).

Снижением активности ГААДК объясняют симптоматику возбуждения, эпилептиформныс припадки, снижением активности триптофана — амнезии, снижением активности серотонина, так же как сниженном цАМФ в лимбической системе, объясняют депрессивные рлестройства в клинике алкоголизма (Лапин И. П., 1975; Banki С, 1978; Whit-lock F. et al., 1978). Патологическое влечение к спиртному считают отражением падения концентрации серотонина в мозге (Борисов М. М, 1981), гиперпродукции допамина (Анохина И. П., 1976). Повышение потребления этанола было отмечено в экспериментах на крысах после введения 5—6-дигидроокситриптамина и снижения концентрации серотонина в мозге (Richardson J. et al., 1978). Введение 6-гидрооксидопа, вызвавшее снижение концентрации норэпи-нефрина, не повлияло на потребление алкоголя, но когда снижалась концентрация и норэпинефрина, и допамина (после введения 6-гидрооксидопамина), потребление алкоголя крысами резко падало. Усиление активности и эйфории связывается не только с активацией холинергичеекоп системы, но и с катехоламиновым выбросом, опосредуемым альфа-метилтирозином (Ahlenius S. et al., 1974). Исключением из общего правила снижения (количественного и функционального) медиаторной активности оказывается, по данным И. П. Анохиной, допамип Это исключительное возрастание делаедопамин интересным для дальнейшего исследования. Избытком допаминового возбуждения в стриатуме, учитывая, что допамин тормозяще действует на эту область, можно объяснить многие возбудительные эффекты в коре и подкорковых образованиях (стриатум действует общетормозяще).

Одна из последних гипотез патогенеза алкоголизма связана с открытием в мозге опиатных рецепторов и взаимодействующих с ними как экзогенных опиатов (алкалоидов мака снотворного), так и эндогенных опиоидных веществ (эндорфинов и энкефалинов). В стрессовых состояниях, при чувстве боли и пр. происходят выброс опиоидов и связывание их с соответствующими рецепторами. В процессе метаболизма этанола и взаимодействия его метаболитов с эндогенными белками образуются вещества, также проявляющие тропизм к опиатным рецепторам. Постоянная алкоголизация повышает функциональную активность опиоидных рецепторов, обрыв алкоголизации вызывает их «голод», что клинически выражается влечением к алкоголю и абстинентным синдромом (И. П. Анохина, Л. Ф. Панченко). По данным Л. Ф. Панченкои О. С. Брусова (1984), эндорфины и энкефалины можно расценивать как нейромедиаторы. Эти нейропептиды, депонированные в синаптических пузырьках нервных внутримозговых окончаний, синтезируются при пресинаптической стимуляции, перемещении кальция и деполяризации, и их связывание с опиатными рецепторами мембран обусловливает действие не только опиатов, но и алкоголя. Авторы обнаружили, что при хронической наркотизации уменьшается сродство опиатных рецепторов к энкефалинам, снижается метаболизм этих нейропептидов и индуцируется активность энкефалиназы А в синапсах, снижается общее количество энкефалинов в мозге, что может быть реакцией на избыточную стимуляцию опиатных рецепторов. При прекращении экзогенного наркотического воздействия обнаруживается дефицит эндогенных энкефалинов в энкефалинергических синапсах, усугубляемый повышенным распадом их под действием энкефалиназы А и измененным сродством опиатных рецепторов. Л. Ф. Панченко и О. С. Брусов (1984) полагают, что такая трансформация опиатной системы может объяснить многие феномены наркоманической зависимости— толерантность, влечение, абстинентный синдром.

Таким образом, обнаруживается еще один общий патогенетический аспект наркоманий седативно-действующими веществами (алкоголь, опиаты), помимо ранее отмеченных (Пятницкая И. Н., 1975) общих механизмов в системах нейромедиаторной (холинергической и адренергической) регуляции. Однако, на наш взгляд, эндорфиновая гипотеза охватывает лишь один из аспектов патогенеза — частный.

Она пока не может объяснить такие формы зависимости, как кокаинизм, злоупотребление амфетаминами, первитином — стимулирующими, а не седативными веществами.

В настоящее время ведутся исследования функциональных связей опиатной и катехоламиновой систем. Установлено, что опиатные рецепторы расположены в пресинаптических допаминовых окончаниях (структурная, топическая связь). Этанол повышает содержание в стриатумедиокси-фенилуксусной кислоты (ДОФУК) на 70%. Это действие предотвращается налоксоном, что подтверждает дофами-иергические и энкефалинергическис взаимодействия при эффекте этанола, т. е. этанол и опиаты действуют сходно. При выключении опиатных рецепторов апоморфином алкоголь не вызывал обычного выброса катехоламинов (Морозов Г. В., Анохина И. П , 1983) Это может свидетельствовать, на наш взгляд, о том, что в условии хронической алкоголизации для утоления «голода» опиатных рецепторов недостаточно одних лишь метаболических этаноловых лигандов. Необходимо насыщение этих рецепторов способом, реализуемым нейромедиаторами. И здесь нельзя исключить роль не только катехоламинов, но и ацетилхолина — медиатора преимущественно парасимпатической регуляции, состояния покоя, насыщения.

Исследование холинергических механизмов в условиях хронической алкоголизации пока менее результативно. Известно, что этанол, как и другие наркотически действующие вещества, снижает активность холинэстеразы (ХЭ) и тем самым увеличивает концентрацию ацетилхолина (АХ) в рецепторных полях. Кроме того, этанол снижает активность ацетилтрансферазы в отдельных областях мозга. Этанол посредством холинергии оказывает тормозящее действие на гиппокамп и гипоталамус, так как эти его эффекты снимаются атропином и дроперидолом. Вместе с тем имеются сообщения о том, что в состоянии опьянения концентрация АХ низка и наблюдается угнетение холинергических структур. Последнее можно, впрочем, рассматривать как результат перевозбуждения. Концентрация АХ в крови возрастает с падением концентрации этанола, что некоторые исследователи (Whitlock F. et al., 1978) связывают с депрессивными состояниями и эпилептиформными припадками у больных алкоголизмом. По данным С. Perec с соавт. (1979) и С. Baratti с соавт. (1980), при хронической алкоголизации животных возрастает активность холинацетилазы и холинэстеразы, акцентируется холинергический  (и норадренергический) тон в автономно иннервируемых органах. Отмечено, что этанол действует прямо на парасимпатические автономные центры в центральной нервной системе, вызывая возрастание потока импульсов к периферическим органам.



[1] Поэтому больным паркинсонизмом (принимающим L-допа) или находящимся в состоянии депрессии (принимающим ингибиторы МАО) противопоказаны спиртные напитки. Этанол действует на распределение экзогенных триптофана, тирозина и альфа-метилдопа таким же образом, как L-допа (Т. Eriksson et al., 1979).

17:18
ПАТОГЕНЕЗ АЛКОГОЛИЗМА – 4
Просмотров: 2101 | Добавил: Александр | Теги: ПАТОГЕНЕЗ АЛКОГОЛИЗМА, алкоголизм | Рейтинг: 3.7/3
Всего комментариев: 0
Добавлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи.
[ Регистрация | Вход ]