Трезвая русь
test

Поиск

Форма входа
Не зарегистрированные пользователи не могут скачивать файлы!

Логин:
Пароль:

Наши друзья

Новости

Наука об алкоголе

Главная » 2010 » Апрель » 21 » ВРЕДНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ В РОССИИ: РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМЕ АДГ2. Павел Огурцов.

ВРЕДНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ В РОССИИ: РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМЕ АДГ2

Павел Огурцов.
Российский университет дружбы народов, Москва. Федеральный научно-исследовательский наркологический реабилитационный центр МЗ РФ, Москва.

Изменение уровня потребления алкоголя на душу населения в Западной Европе на каждый литр сопровождается однонаправленным изменением общей смертности на 1% (8). Снижение уровня потребления алкоголя в России на 3 л в период анти-алкогольной кампании 1985-87 гг. сопровождалось четырёхкратным уменьшением общей смертности населения - на 12% (3). Необычной была и структура алкогольной смертности. Главным образом она снижалась за счёт уменьшения частоты летальных исходов по причине сердечно-сосудистых заболеваний, пневмоний (6).
Вышеизложенное ставит вопрос о возможности существования популяционных особенностей в метаболизме алкоголя, влияющих на его токсический потенциал и избыточную смертность населения РФ (11).
Индивидуальные и популяционные различия устойчивости к алкоголю в решающей мере определяются совокупной гетерогенностью изоферментов, метаболизирующих этанол, которая детерминируется генетически. Аллельный вариант алкогольдегидрогеназы 2 (АДГ2-2) характеризуется высокой каталитической способностью. При поступлении экзогенного алкоголя он ведёт к накоплению в организме токсина - ацетальдегида (7). У злоупотребляющих алкоголем представителей континентальной монголоидной расы, среди которых широко распространён аллель АДГ2-2 (35-80%) (4,5), быстро развивается соматическая алкогольная патология, а алкоголизм - относительно медленно и он редко осложняется психозами (2).
Русский этнос принято причислять к европейским популяциям, в которых окисляющие алкоголь ферменты с аномальной активностью распространены незначительно – 0-5%. Однако, молекулярно-генетических исследований по установлению частоты генотипов активной АДГ2 у титульной национальности РФ, составляющей 81% населения страны, не проводилось.
Цель исследования:
- исследовать генетический полиморфизм АДГ2 в популяции москвичей, идентифицирующих себя как русских;
- изучить взаимосвязь между генотипами АДГ2 и различными медицинскими последствиями злоупотребления алкоголем – алкоголизмом и циррозом печени.

Дизайн исследования и статистика. Исследование строилось по принципу "случай-контроль”. Анализ частоты качественных признаков в группах сравнения производился с помощью критерия X2. В тех случаях, когда число наблюдений было менее 100, использовался другой непараметрический критерий - точный критерий Фишера.
Для анализа количественных параметров в группах сравнения использовался критерий Стьюдента. Все вычисления производились при помощи пакета статистических программ "BIOSTAT”.

Клиническая характеристика больных
В исследование вошли 100 злоупотребляющих алкоголем лиц (44 человека с алкогольной зависимостью, но без клинически явных признаков поражения печени; и 56 человек с декомпенсированным алкогольным циррозом печени - желтухой, асцитом, портальной гипертонией, печёночной энцефалопатией) в возрасте от 25 до 69 лет. Средний возраст составил 46,5+-19,2 лет. Мужчин было 75 человек, женщин - 25.
Больные с сопутствующей злоупотреблению алкоголем наркоманией в исследование не включались.

Этническая характеристика
Больные алкоголизмом и алкогольным циррозом печени были из числа жителей московского мегаполиса (москвичи и жители Подмосковья) с европеоидным фенотипом (чертами лица), восточнославянской антропонимикой (именами, фамилиями), идентифицирующие себя как русские. Этнические континентальные монголоиды – татары, киргизы, башкиры, калмыки, монголы, буряты, алтайцы, китайцы, вьетнамцы, тайцы, японцы – в исследование не включались.
Материалом для популяционного контроля служила ДНК пуповинной крови от плаценты 50 новорожденных детей, родители которых не являлись этническими монголоидами, имели восточнославянскую антропонимику, постоянно проживали в московском мегаполисе.

Стиль употребления алкоголя
Частотно-количественные параметры употребления алкоголя как у больных алкогольной зависимостью, так и при первичном обращении по поводу алкогольного цирроза печени, существенно не различались. В целом они соответствовали типичному для Москвы «северному» или так называемому «шведскому» стилю потребления алкоголя, при котором не менее 80% употребляемого алкоголя представлено крепкими от 40° напитками (водка, самогон) в единовременных больших, токсических дозах.
Употребление алкоголя носило систематический характер и, при наличии средств, было ежедневным, на грани физиологических возможностей организма. У 95 из 100 обследованных больных оно составляло в пересчёте на 100° этиловый спирт от 200 г, что в водочном эквиваленте составляло не менее одной бутылки в 0,5 литра.

Молекулярно-генетические и иммунологические методы
Молекулярно-генетическая часть работы выполнялась методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) с использованием рестрикции. Идентификация аллелей 1 и 2 гена АДГ2 производилась по стандартному протоколу (13) c использованием олигонуклеотидных праймеров и программы Primer 3 (10).
ДНК вируса гепатита В и РНК вируса гепатита С исследовались методом ПЦР. HВsAg, сывороточные антитела к HCV и суммарные к HBc исследовались с помощью коммерческих тест-систем методом ИФА.

Результаты исследования
Установлено, что в московской городской популяции частота аллеля АДГ2-2 составляет 41%
По частоте данного гена российская популяция стоит ближе к популяциям северо-восточной Азии, чем к Европейским. Частота аллеля АДГ2-2 в популяции московского мегаполиса в первом приближении отражает таковую в европейской части России, поскольку Москва не является генетическим изолятом и всегда была подвержена миграционным процессам.
В результате обследования злоупотребляющих алкоголем лиц (больных алкогольной зависимостью, декомпенсированным циррозом печени) установлена прямая корреляция между аллелем АДГ2-1 и генотипом АДГ2-1\1 с одной стороны и злоупотреблением алкоголем – с другой. Соответственно, наоборот, частоты аллеля АДГ2-2 и генотипа АДГ2-2\2 (кодирующего 20-кратную каталитическую активность АДГ2) в группе злоупотребляющих алкоголем лиц выявляются достоверно реже, чем в контроле.

Таблица 1. Распределение частот аллелей и генотипов АДГ2 у лиц
с алкогольной патологией и в контроле (Московская популяция)


Группы сравнения
N Частоты аллелей гена АДГ2 (N) Частоты генотипов
АДГ2 (N)

АДГ2-1
АДГ2-2
1\1
1\2
2\2

Здоровые доноры
(контроль)

50
0.59
(59)
0.41
(41)
0.30
(15)
0.58
(29)
0.12
(6)
Алкогольная патология (декомпенсированный цирроз печени и зависимость) *

100
0.76
(152)
0.24
(48)
0.54 **
(54)
0.44
(44)
0.02***
(2)

* - частоты аллелей и генотипов в данной группе значительно отличаются от таковых в контроле:
p=0.004 для частот аллелей (c2 = 8.437; df=1);
p=0.003 для частот генотипов (c2 = 11.766; df=2).
** - частота генотипа 1\1 в данной группе значительно отличается от таковой в контроле: р=0.009 (c2 = 6.793; df=1).
*** - частота генотипа 2\2 в данной группе значительно отличается от таковой в контроле: р=0.029 (c2 = 4.770; df=1).

Защитная роль АДГ2-2 по отношению к злоупотреблению алкоголем хорошо известна (12). Употреблении алкоголя индивидуумами, имеющими в генотипе данный аллель, может сопровождаться подострой интоксикацией альдегидом. Систематический приём алкоголя носителями данного гена может вести к повышенному риску соматической патологии. Однако роль генетического полиморфизма АДГ2 в развитии алкогольной соматической патологии сильно искажается другими ко-факторами патогенеза, к числу которых относятся органотропные вирусы, в первую очередь вирусы гепатита В и С, чья патогенная роль в настоящее время не подвергается сомнению.
53 больных злоупотребляющих алкоголем больных с декомпенсированным циррозом печени были обследованы на маркёры инфицирования вирусными гепатитами В и С: HBV-DNA, anti-HBc, HВsAg, HCV-RNA, anti-HCV). Были выделены подгруппы инфицированных (21 человек) и неинфицированных (32 человека) циррозов печени.
В подгруппе неинфицированных декомпенсированных алкогольных циррозов гетерозиготный генотип АДГ2-1\2 (кодирующий АДГ2 с десятикратной активностью) выявлялся достоверно чаще, чем при алкогольной зависимости, не отягощённой циррозом печени (р=0.036; точный критерий Фишера). Частоте генотипа АДГ2-1\2 была почти в два раза выше при «чисто» алкогольных циррозах печени, чем при алкогольной зависимости без цирроза (Диагр. 1).
Среди неинфицированных циррозов относительный риск данного заболевания статистически значимо повышается на 75% (ОР=1,75) (р=0,036; точный критерий Фишера) при наличии гетерозиготного генотипа АДГ2-1\2 у злоупотребляющего алкоголем лица. Инфицирование вирусами гепатита В и С сглаживало различия относительного риска цирроза печени у носителей разных генотипов АДГ2.
Средний возраст госпитализации в наркологический стационар у больных с алкогольной зависимостью (по поводу патологического влечения к алкоголю, алкогольного психоза) не зависел от генотипа АДГ2 (р=0,930; критерий Стьюдента). У больных с алкогольной зависимостью на фоне генотипа 1\1 средний возраст составил 42,8 года, а на фоне генотипа 1\2 – 43,1 года. По-видимому, возраст начала злоупотребления алкоголем и прогредиентность патологического влечения зависят от особенностей генотипа по другим генам – DRD2, DRD4, DAT VNTR и пр. (1).


Диаграмма 1.

Частота генотипа АДГ2-1\2 при неинфицированных вирусами гепатита В и С алкогольных циррозах печени и при алкоголизме без цирроза


Средний возраст первичной госпитализации по поводу цирроза у носителей генотипа 1\1 составил 52,1 года, а у больных с генотипом 2\2 – 46,9 лет. Разница в среднем возрасте стационирования на фоне различающихся генотипов составила 5,2 года и была статистически значимой (р=0,041; критерий Стьюдента).
Средний возраст первичного поступления в соматический стационар по поводу цирроза печени, неинфицированного вирусами гепатита В и\или С, значительно различался у больных с разным генотипом АДГ2. Средний возраст госпитализации по поводу цирроза у носителей генотипа 1\1 составил 55,1 года, а у больных с генотипом 1\2 – 47,2 года. Разница в среднем возрасте первичного стационирования у неинфицированных больных при различающихся генотипах составила 7,9 лет и была статистически значимой (р=0,048; критерий Стьюдента) (Диагр.2).
При сопоставлении клинико-лабораторных особенностей протекания «смешанных» (алкоголь + HCV и/или HBV-инфекция) и «чисто» алкогольных циррозов печени получены данные о более тяжелом течении смешанных поражений печени по сравнению с алкогольными. При смешанных поражения наблюдались более выраженные признаки цитолиза, печеночно-клеточной недостаточности. Отмечались более высокие показатели АЛТ, АСТ, билирубина, снижение альбумина, протромбина по сравнению с алкогольными циррозами. Достоверное разница наблюдалась по таким показателям, как АЛТ (92,5+-45,2 и 51,1+-18,1) и билирубин (234,6+-110,1 и 104,4+-31,6) (р < 0,05; критерий Стьюдента).

Диаграмма 2.


У неинфицированных вирусами гепатитов В и\или С носителей генотипа АДГ2-1\2 при поступлении в стационар по поводу цирроза печени выявлено более выраженное снижение белково-синтетической функции печени в виде достоверного снижения уровня альбумина (27,4+-7,4 и 20,1+-4,5) и протромбина (61,4+-8,5 и 48,1+-18,6) (р<0,05; критерий Стьюдента). Это свидетельствует о большей степени печёночной недостаточности у последних больных циррозом с генотипом АДГ2-1\2, чем у таковых с генотипом АДГ2-1\1. Более выраженное подавление белково-синтетической функции печени у регулярных потребителей алкоголя с генотипом АДГ2-1\2 согласуется с данными о развитии тяжёлых соматических поражений за счёт ингибирования ацетальдегидом ферментов синтеза белка в организме (9).


Заключение

1. В российской популяции широко распространён аллель АДГ2-2, кодирующий синтез высокоактивной формы АДГ, способной гиперпродуцировать ацетальдегид при поступлении экзогенного этанола в организм. Частота аллеля АДГ2-2 в московской городской популяции составляет 41%. По частоте данного гена московская популяция является промежуточной между Европейской и Азиатскими популяциями.
2. У злоупотребляющих алкоголем лиц гетерозиготный генотип АДГ2-1\2 (частота в московской популяции – 58%) увеличивает риск соматических осложнений. В частности, у обладателей данного генотипа повышен относительный риск декомпенсированного цирроза печени на 75% (ОР=1,75).
3. Скорость формирования и тяжесть соматических осложнений хронической алкогольной интоксикации коррелирует с генотипами АДГ2. Разница в возрасте первичной госпитализации у больных циррозом печени с различающимися генотипами АДГ2 составляет 7,9 лет (55,1 лет и 47,2 лет). Для злоупотребляющих алкоголем носителей генотипа АДГ2-1\2 характерна большая степень печёночно-клеточной недостаточности в виде более выраженной гипоальбуминемии и гипопротромбинемии.
4. Российская популяция, возможно, биологически предрасположена к соматизации злоупотребления алкоголем. Данная гипотеза позволяет объяснять высокую чувствительность показателей смертности в России к изменениям уровня душевого потребления алкоголя и делает актуальным его снижение.

drpavel@drpavel.msk.ru


Литература

1. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Векшина Н.Л., Небаракова Т.П., Овчинников И.В., Дружина Е.В., Овчинникова О.И. Наследственный алкоголизм: некоторые нейрохимические и генетические механизмы. // Вестник РАМН. – 1999. - №6. – с. 43-47.
2. Миневич В.Б., Галактионов О.К., Агарков А.П. Этнонаркология в контексте антропологической психологии. Сообщение V. // Концептуальные вопросы наркологии: Сб. научн. тр. / РГМУ/ Отв. Ред. Т.В. Чернобровкина. – М.: ВАГШ, 1995. – 197 с.
3. Немцов А.В., Школьников В.М. Потери в связи с алкогольной смертностью в России в 1980-х - 1990-х годах. // Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь / ВИНИТИ. - 1999. - №5. - С.12-15.
4. Goedde H.W., Agarwal D.P., Fritze G. Distribution of ADH2 and ALDH2 genotypes in different populations. // Human Genet. - 1992. - vol.88. - pp.344-346.
5. Harada S. Genetic polymorphism of alcohol metabolising enzymes and its implication to human ecology. // J. Antropol. Soc. Nippon. - 1991. - vol.99. -pp.123-139.
6. Leon D.A., Chenet L., Shkolnikov V., Zakharov S., Shapiro J., Rakhmanova G., Vassin S., McKee M. Huge variation in Russian mortallity rates 1984-94: artefact, alcohol, or what? // Lancet, 1997. - Vol.350. - N9. - p.383-388.
7. Meier-Tackmann D., Leonhardt R.A., Agarwal D.P., Goedde H.W. Effect of acute ethanol drinking on alcohol metabolism in subjects with different ADH and ALDH genotypes. // Alcohol. - 1990. - vol.7. - pp.413-418.
8. Norstrom T. Per capita alcohol cosumption and total mortality: an analysis of historical data. // Addiction. – 1996. – vol. 91. – pp. 339-344.
9. Schreiber S.S. Ethanol, acetaldehyde and cardiac protein syntesis: the relation to cardiomyopathy. // British Journal of Addiction. – 1989. –vol. 84 (2). – pp.133-139.
10. Ogurtsov P.P., Garmash I.V., Miandina G.I., Guschin A.E., Itkes A.V., Moiseev V.S. Alcohol dehydrogenase ADH2-1 and ADH-2 allelic isoforms in Russian population correlate with type of alcoholic disease. // Addiction Biology 2001; 6: 377-383.
11. Ogurtsov P.P., Nuzny V.P., Garmash I.V., Moiseev V.S. Mortality in Russia. // Lancet 2001 Aug 25; 358 (9282): 669-670.
12. Whitfield J.B. Meta-analysis of the effects of alcohol dehydrogenase genotype on alcohol dependence and alcoholic liver disease. // Alcohol & Alcoholism. - 1997. - vol.32. -pp.613-619.
13. Xu Yi., Carr L.G., Bosron W.F., Li T-K., Edenberg H.I. Genotyping of human alcohol dehydrogenases at the ADH2 and ADH3 loci following DNA sequence amplification. Genomics 1988; 2:209-214.

Читать полностью...

15:06
ВРЕДНЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ В РОССИИ: РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМЕ АДГ2. Павел Огурцов.
Просмотров: 1916 | Добавил: Олег | Рейтинг: 5.0/1
Всего комментариев: 0
Добавлять комментарии могут только зарегистрированные пользователи.
[ Регистрация | Вход ]